Kardiovaskulárne ochorenia predstavujú obrovskú záťaž pre zdravotnícke systémy nielen na Slovensku ale celosvetovo, postihujú predovšetkým vyspelé krajiny. Podľa Slovenskej zdravotníckej ročenky z roku 2022 až 45 % úmrtí bolo práve na ochorenia kardiovaskulárneho systému. Manifestácia aterosklerotických ochorení krvného riečiska v podobe infarktu myokardu a náhlej cievnej mozgovej príhody je pre pacienta často fatálna. Aj v prípade prežitia týchto manifestácií veľkého rozsahu v sebe nesie riziko doživotných následkov. Pacienti sú po prekonaní daných cievnych príhod v dlhodobom sledovaní a ich lipidový profil je predmetom farmakologickej terapie aj nefarmakologických intervencií.

 

Vzhľadom na uvedené skutočnosti v uplynulých dekádach rástla snaha identifikovať markery, ktoré sú kľúčové pre vyhodnotenie kardiovaskulárneho rizika a ich včasné odhalenie u pacientov. Postupom rokov bol mnohokrát potvrdený súvis medzi hladinou LDL-C a rizikom kardiovaskulárnych príhod. Celkový cholesterol častokrát nie je smerodajným markerom pre určenie kardiovaskulárneho rizika, správnejšie je zamerať sa na hladinu tzv. nonHDL-C, je to hodnota ktorú dostaneme odčítaním hladiny HDL-C od celkového cholesterolu.

 

Európska kardiologická spoločnosť (ESC) a Európska spoločnosť pre aterosklerózu (EAS) vydala najnovšie odporúčania v danej oblasti v roku 2019. Tieto odporúčania už v sebe nesú výsledky publikovaných prác s použitím humánnych monoklonálnych protilátok – inhibítorov pro-proteín konvertázy subtilisín-kexín typu 9 (iPCSK9) (evolokumab v štúdií FOURIER a alirokumab v štúdií ODYSSEY).  Práve použitie týchto látok viedlo k ďalšiemu zníženiu LDL cholesterolu, a tým dochádza k signifikantnej redukcii kardiovaskulárnych príhod u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením a akútnym koronárnym syndrómom.

 

Podľa týchto odporúčaní je ďalším markerom zvýšeného kardiovaskulárneho rizika aj lipoproteín a (Lp(a)). Svoj aterogénny potenciál Lp(a) častice nadobúdajú vďaka schopnosti inhibovať fibrinolýzu a hromadiť cholesterol v stene ciev. Tento parameter by mal byť u každého človeka zmeraný aspoň raz za život, aby sa identifikovali jedinci s vysokou hladinou Lp(a) ako rizikoví pre rozvoj kardiovaskulárnych príhod. U týchto jedincov existuje celoživotné vysoké riziko aterosklerotického cievneho ochorenia, podobne ako u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Ďalšou zaujímavou zmenou v týchto odporúčaniach je aj fakt, že pacienti môžu byť rovnako rizikoví, či už riešime primárnu alebo sekundárnu prevenciu. Predpokladalo sa, že pacienti s prekonanou kardiovaskulárnou udalosťou sú rizikovejší, avšak pacient bez prekonanej príhody môže byť rovnako rizikový, pokiaľ má kombináciu viacerých rizikových faktorov. Cieľové hodnoty LDL-C sú zhrnuté v tabuľke.

 

Cieľové hodnoty LDL podľa ESC/EAS 2019

 

Kategória rizika	Cieľová hodnota LDL-C
Veľmi vysoké riziko (10-ročné riziko KV úmrtia > 10 %)	LDL-C < 1,4 mmol/l a najmenej 50 % redukcia oproti východiskovým hodnotám
Veľmi vysoké riziko (výskyt 2. vaskulárnej príhody do 2 rokov nie nevyhnutne rovnakého typu ako prvá udalosť	LDL-C < 1,0 mmol/l
Vysoké riziko (10-ročné riziko KV úmrtia 5 – 10 %)	LDL-C < 1,8 mmol/l a najmenej 50 % redukcia oproti východiskovým hodnotám
Stredné riziko (10-ročné riziko KV úmrtia 1 – 5 %)	LDL-C < 2,6 mmol/l
Nízke riziko (10-ročné riziko KV úmrtia < 1 %)	LDL-C < 3,0 mmol/l

 

 

Ateroskleróza

 

Ateroskleróza je civilizačné chronické ochorenie ciev, pri ktorom dochádza k tvorbe aterosklerotických plakov na vnútorných stenách ciev. Tento proces vedie k ich zúženiu a stuhnutiu, čo môže obmedziť prietok krvi a spôsobiť rôzne kardiovaskulárne komplikácie, ktoré manifestujú ako infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda.

Ateroskleróza je systémové ochorenie a jej manifestácia záleží od zasiahnutej časti cievneho riečiska:

 

• kardiálna manifestácia aterosklerózy – v chronickej forme ako angina pectoris, alebo tichá ischémia, v akútnej ako infarkt myokardu alebo náhla smrť,
• manifestácia v zažívacom trakte – prejavuje sa ako dysprágia intestini, rôznymi zažívacími problémami,
• manifestácia v centrálnom nervovom systéme – vaskulárna demencia, akútnou formou sú cievne mozgové príhody,
• manifestácia v dolných končatinách – ischemická choroba dolných končatín, prejavy akútnymi kŕčmi v nohách.

Patofyziológia aterosklerózy

Patofyziológia aterosklerózy začína poškodením endotelových buniek, ktoré tvoria vnútornú výstelku ciev. Toto poškodenie môže byť spôsobené rôznymi faktormi, ako sú vysoký krvný tlak, vysoká hladina cholesterolu, fajčenie alebo zápal. Endotel produkuje v zvýšenej miere vazokonstrikčné látky, monocyty sú chemotakticky priťahované na povrch endotelu. Poškodený endotel umožňuje preniknutie lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) do steny tepny, kde sa oxidujú a indukujú zápalovú reakciu. Na mieste poškodenia sa hromadia makrofágy, ktoré pohlcujú oxidovaný LDL cholesterol a menia sa na penové bunky. Tieto penové bunky sa následne hromadia a tvoria tukové pruhy, ktoré sú prvým štádiom tvorby aterosklerotického plaku. Postupne sa do týchto oblastí ukladajú ďalšie bunky, vrátane hladkosvalových buniek a spojivového tkaniva, čo vedie k tvorbe fibrotickej čiapky nad tukovým jadrom.

Ako plak rastie, môže výrazne zúžiť lumen tepny a obmedziť prietok krvi. V niektorých prípadoch môže plak prasknúť, čo vedie k tvorbe trombu, ktorý môže úplne zablokovať tepnu a spôsobiť akútny infarkt myokardu alebo náhlu cievnu mozgovú príhodu.

Rizikové faktory aterosklerózy

 

Cieľom minimalizácie rizika rozvoja kardiovaskulárnych manifestácií aterosklerózy je včasné identifikovanie rizikových faktorov a včasná intervencia, či už farmakologická alebo nefarmakologická. Rizikové faktory sa delia na ovplyvniteľné a neovplyvniteľné.

 

Ovplyvniteľné rizikové faktory:

 

• faktory životného štýlu – fajčenie je jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov, nikotín a iné chemikálie v tabaku poškodzujú endotelové bunky, čo vedie k zvýšeniu rizika aterosklerózy. Odvykanie od fajčenia výrazne znižuje riziko srdcového infarktu a mozgových príhod. Strava bohatá na nasýtené mastné tuky (údeniny, veľké množstvo bravčového mäsa, tučné mliečne výrobky) a trans-mastné kyseliny (rôzne slané a sladké pochutiny) zvyšujú hladiny LDL-C.
• pohyb – aeróbne aktivity zvyšujú hladiny HDL-C. Pravidelná fyzická aktivita, ako je chôdza, beh, plávanie alebo cyklistika, zlepšuje kardiovaskulárne zdravie tým, že znižuje krvný tlak, zlepšuje lipidový profil a podporuje zdravú telesnú hmotnosť. Odporúča sa minimálne 150 minút stredne intenzívnej fyzickej aktivity týždenne.
• arteriálna hypertenzia – hypertenzia často nemá žiadne príznaky, ale významne zvyšuje riziko srdcového infarktu, mozgových príhod a srdcového zlyhania. Pravidelné monitorovanie krvného tlaku a užívanie antihypertenzív podľa pokynov lekára sú nevyhnutné.
• dyslipidémia – dobre kontrolovaný lipidový profil a dôsledné dodržiavanie stanovenej liečby, rovnako ako režimové opatrenia znižujú riziko aterosklerózy.
• diabetes mellitus – dobre manažovaný diabetes mellitus vedie k zníženiu rizika aterosklerózy.

 

Neovplyvniteľné

 

• vek – muži nad 45 rokov a ženy nad 55 rokov majú vyššie riziko aterosklerózy,
• pohlavie – ženy sú pred menopauzou chránené estrogénmi, preto sú aterosklerózou postihnuté v neskoršom veku,
• genetika – prvostupňový príbuzný s KVS príhodou v mladšom veku (žena pred 65 a muž pred 55 rokom života),  genetická porucha na úrovni LDL-receptora, čo sa prejavuje zvýšenými hladinami LDL-C. Rozlišujeme heterozygotnú a homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu, pričom homozygotná forma je oveľa zriedkavejšia, ale predstavuje aj vyššie riziko kardiovaskulárnych príhod, ktoré sa môžu objaviť už v detstve. U týchto pacientov nevedú intervencie v oblasti životného štýlu k uspokojivým hladinám LDL-C,
• prekonané ochorenie – ak už má pacient prekonanú KVS príhodu, je uňho vyššia pravdepodobnosť recidívy.

 

Zastaviť aterosklerózu v začiatkoch je kľúčové, pretože výsledky observačných štúdií, randomizovaných kontrolovaných štúdií a mendelovských randomizačných štúdií opakovane a jednoznačne poukázali na príčinnú súvislosť medzi LDL-cholesterolom a aterosklerózou podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASCVD).

 

 

Farmakologická liečba hypercholesterolémií pre veľmi rizikových pacientov

 

Cieľom farmakologickej liečby je predchádzanie kardiovaskulárnych manifestácií cievnych ochorení, v sekundárnej prevencií je to predchádzanie zopakovaní týchto príhod. Liečba je často razantná jej cieľom je primárne znižovanie LDL-C na hodnoty podľa ESC/EAS 2019.

 

Statíny

 

Statíny sú zlatým štandardom v terapii lipoproteinémií a znižovaní LDL-C. Ich mechanizmom účinku je inhibícia HMC-CoA reduktázy. Týmto krokom dochádza k zníženiu produkcie cholesterolu v pečeni a zvýšeniu LDL receptorov v hepatocytoch. Výsledkom sú znížené hladiny cirkulujúceho LDL. Statíny majú aj pleiotropné účinky, ktoré zahŕňajú ovplyvnenie biologickej dostupnosti oxidu dusnatého (NO), mobilizácia progenitorových endotelových buniek, zníženie aktivity mitogénom aktivovanej proteínkinázy, lipooxygenázy-1, C-reaktívneho proteínu a podobne. U pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom dochádza k liečbe vysokými dávkami statínov, pretože je potrebná silná redukcia LDL cholesterolu na potrebné hladiny (atorvastatín v dávke 40-80 mg a rosuvastatín v dávke 20-40 mg). Časté sú u statínov hlásené nežiaduce účinky v podobe myalgie (pravdepodobne zapríčinené nocebo efektom). V praxi je pri reporte nežiaducich účinkov vhodným riešením zmena statínu, zníženie dávky statínu, prípadne fixná kombinácia s ezetimibom. Statíny v sebe nesú aj riziko rozvoja ochorenia diabetus mellitus 2. typu. Tento nežiaduci účinok je pravdepodobne závislý na dávke a rolu zohráva aj genetický polymorfizmus HMC-CoA reduktázy. Niektoré statíny sú metabolizované pomocou enzýmov CYP3A4 (atorvastatín, simvastatín), môže teda dochádzať k interakciám s inhibítormi tohto enzýmu (azolové antimykotiká, makrolidy, kalciové antagonisty, grapefruitová šťava, amiodarón), a tým k zvýšeniu nežiaducich účinkov statínov. U starších pacientov nad 75 rokov je potrebné zvážiť použitie statínov (používame skôr u pacientov vo veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku), dávka sa postupne titruje do dosiahnutia uspokojivých hladín LDL-C.

 

Ezetimib

 

Je liečivom, ktoré bráni vstrebávaniu cholesterolu v tenkom čreve inhibíciou Niemann-Pick C1-like proteín (NPC1L1) receptora. Výsledkom je upregulácia LDL receptorov v hepatocytoch, čím dochádza k ešte výraznejšiemu zníženiu cirkulujúceho LDL-C. Uvádza sa, že kombinácia vysokodávkový statín + ezetimib zredukujú LDL-C až o 65 %, zatiaľ čo samotný statín len o 50 %.

 

 

Ak nedochádza pri maximálnej dávke statínov v kombinácií s ezetimibom k potrebnému zníženiu LDL-C, je potrebné siahnuť po novších terapiách:

 

• PCSK9 inhibítory (inhibítory proproteín konvertázy subtilisín/ kexín typu 9) – alirocumab a evolokumab. Sú indikované na liečbu primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie u pacientov, u ktorých nie je možné podávať statín, prípadne doterajšia liečba inými hypolipidemikami nepriniesla želané výsledky. Môžu sa podávať samostatne alebo v kombinácii. PCSK9 je molekula proteínovej štruktúry, ktorá cirkuluje v krvnom obehu a je zodpovedná za degradáciu, teda zničenie LDL receptoru na povrchu pečeňovej bunky, zvýšená aktivita PCSK9 vedie k zníženému vychytávaniu LDL cholesterolu z krvi bunkami pečene, a teda k jeho zvýšeným hladinám v obehu a naopak. Evolokumab je možné použiť aj u pediatrickej populácie nad 10 rokov ako liečbu familiárnej hypercholesterolémie, evolokumab u detí a dospievajúcich vo veku 8 rokov a viac s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Podávajú sa subkutánne injekcie, väčšinou raz za dva týždne, prípadne raz za mesiac (vtedy vyššia dávka).
• Inklisiran – má rovnaké indikácie ako PCSK9 inhibítory, je dokonca možný plynulý prechod z týchto monoklonálnych protilátok na inklisiran. Je to dvojvláknová, malá interferujúca ribonukleová kyselina, ktorá v hepatocytoch využíva interferenčný mechanizmus RNA a riadi katalytické štiepenie mRNA pre proproteínovú konvertázu subtilizínu/kexínu typu 9. Po podaní prvej dávky ako jednorazová subkutánna injekcia sa druhá podáva po 3 mesiacoch a následne každých 6 mesiacov.
• Kyselina bempedoová – je nová molekula, mechanizmus účinku kyseliny bempedoovej spočíva v inhibícii enzýmu adenozíntrifosfát-citrát lyázy (ACL) v pečeni, do tvorby cholesterolu teda zasahuje skôr ako statíny. Kyselina bempedoová vstupuje do biosyntézy cholesterolu ako proliečivo, ktoré je najprv potrebné aktivovať acyl-koenzým A syntetázou mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1). Tento enzým je prítomný v pečeni, jeho neprítomnosť v svalovom tkanive znižuje riziko vzniku nežiaducich účinkov typických napr. pre liečbu statínmi – myalgia, myopatia, rabdomyolýza. Medzi nežiaduce účinky kyseliny bempedoovej patrí anémia, zníženie hladiny hemoglobínu, bolesť končatín, zvýšené hodnoty pečeňových testov (aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy), zvýšená hladina kreatinínu a zaujímavé je aj zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi, čo môže viesť k hyperurikémii, prípadne k vzniku dny. V prípade výskytu symptómov dny má byť liečba ukončená. Tento nežiaduci účinok sa spája so schopnosťou kyseliny bempedoovej inhibovať renálny tubulárny OAT2 transportér.

 

 

Užitočný odkaz:

2019 ESC/EAS Guidelines pre manažment dislipidémií – https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353?login=false