Obezita predstavuje jednu z najväčších výziev verejného zdravotníctva 21. storočia. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) definuje obezitu ako nadmerné alebo abnormálne nahromadenie tuku, ktoré môže ohroziť zdravie. Obezita je chronické, relapsujúce a progresívne ochorenie, ktoré si vyžaduje dlhodobú liečbu a multidisciplinárny prístup. Epidemiologické dáta ukazujú dramatický nárast prevalencie obezity po celom svete, čo vedie k zvýšenému výskytu chronických neprenosných ochorení a k zaťaženiu zdravotníckych systémov.

Definícia a klasifikácia obezity

Najbežnejšie používaným nástrojom na definovanie obezity je index telesnej hmotnosti (BMI), ktorý sa vypočíta ako hmotnosť (v kg) delená druhou mocninou výšky (v metroch). Podľa WHO sa:

• nadváha definuje ako BMI ≥ 25,
• obezita ako BMI ≥ 30,
• ťažká (morbidná) obezita ako BMI ≥ 40.

Dôležitým doplnkom BMI je hodnotenie distribúcie tuku, najmä viscerálneho, ktorý je metabolicky aktívny a úzko súvisí s rizikom kardiometabolických ochorení.

Fyziológia hladu

Fyziológia hladu je komplexný neuroendokrinný proces regulovaný súhrou homeostatických a hedonických mechanizmov. Homeostatický hlad je primárne riadený hypotalamom, najmä jeho laterálnou (pôsobí orexigénne, nazýva sa aj „hladové centrum“) a ventromediálnou (anorexigénna oblasť, jej aktivácia znižuje príjem potravy) časťou, ktoré integrujú signály o energetickom statuse tela. Kľúčové hormóny zapojené do tejto regulácie sú:

• ghrelín – orexigénny hormón produkovaný hlavne v žalúdku, ktorý stimuluje hlad a príjem potravy,
• leptín – signálový adipokín, ktorý informuje mozog o dostatočných energetických rezervách a pôsobí anorexigénne. U pacientov trpiacich obezitou sú hladiny leptínu často výrazne zvýšené, čo však nevedie k očakávanému potlačeniu hladu – ide o dôsledok poruchy signalizácie označovanej ako leptínová rezistencia,
• neuropeptid Y (NPY) je jedným z kľúčových orexigénnych neuropeptidov v hypotalamickej regulácii hladu, je jeden z najsilnejších stimulačných faktorov apetítu v centrálnej nervovej sústave. Zvýšená expresia NPY v stave energetického deficitu stimuluje hlad a znižuje energetický výdaj, čím podporuje homeostatické snahy organizmu o zachovanie energetickej rovnováhy,
• inkretínové hormóny GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a PYY (peptid YY), sa uvoľňujú po jedle a inhibujú chuť do jedla prostredníctvom účinkov v hypotalame a mozgovom kmeni,
• GIP (glukózovo-dependentný inzulinotropný polypeptid) – významný, no menej často spomínaný hormón produkovaný v proximálnom tenkom čreve, ktorý bol pôvodne známy najmä pre svoju úlohu v stimulácii  vyplavenia inzulínu, no novšie štúdie naznačujú aj jeho účasť na centrálnej regulácii príjmu potravy a energetickej rovnováhy, najmä v synergii s GLP-1. 

Okrem homeostatickej regulácie však existuje aj tzv. hedonický hlad, ktorý je sprostredkovaný limbickým systémom a mezolimbickou dopamínergickou dráhou, nezávisle od fyziologickej potreby príjmu potravy. Tento typ hladu je spúšťaný senzorickým pôžitkom z jedla, jeho dostupnosťou a emocionálnym kontextom a často vedie k nadmernému príjmu potravy napriek signálom nasýtenia. Hedonická dysregulácia tak predstavuje zásadný patofyziologický mechanizmus pri rozvoji obezity a porúch príjmu potravy.

Patofyziológia a príčiny obezity 

Obezita vzniká na základe komplexnej reakcie medzi genetickými predispozíciami, epigenetickými modifikáciami, zmenami v črevnom mikrobióme a pôsobením tzv. obezitogénneho prostredia. Genetické faktory ovplyvňujú tendenciu k nadmernému príjmu energie, distribúcii tukového tkaniva a efektivitu energetického výdaja. Identifikovaných bolo vyše 100 génov asociovaných s obezitou, vrátane FTO, MC4R a LEPR, pričom ich účinok je väčšinou polygénny. Epigenetické mechanizmy, ako metylácia DNA či modifikácie histónov, môžu ovplyvniť expresiu génov súvisiacich s metabolizmom. Súčasne hrá významnú úlohu obezitogénne prostredie, charakterizované nadmerným kalorickým príjmom, dostupnosťou energeticky hustej stravy, sedavým životným štýlom, chronickým stresom a poruchami spánku. Moderná urbanizácia a socioekonomické faktory ďalej znižujú možnosti spontánnej fyzickej aktivity. Obezita tak nie je len dôsledkom nedostatočnej vôle, ale komplexného porušenia homeostatických regulačných mechanizmov na viacerých úrovniach.

Na rozvoj obezity významne vplývajú aj evolučné, kultúrne a socioekonomické faktory. Koncept tzv. „šetriaceho génu“ (thrifty gene), prvýkrát formulovaný Neelom (1962) predpokladá, že niektoré populácie si vyvinuli genetickú výhodu pre efektívne ukladanie energie v obdobiach hladovania. V súčasnom obezitogénnom prostredí sa však táto evolučná adaptácia stáva nevýhodou. Príkladom sú niektoré pôvodné populácie (napr. indiáni kmeňa Pima v Arizone), ktoré vykazujú extrémne vysokú prevalenciu obezity a diabetu 2. typu – nie pre nadmerný príjem kalórií v absolútnych číslach, ale pre metabolickú hypersenzitivitu na západný životný štýl. U európskej populácie bola po 2. svetovej vojne identifikovaná skupina génov (napr. varianty FTO), ktoré môžu súvisieť s nižším bazálnym metabolizmom a zvýšenou schopnosťou ukladať tuk počas obnovy po hladovaní. Súčasne má rozhodujúci vplyv socioekonomický status, dostupnosť zdravej stravy a kultúrne normy – napr. v niektorých komunitách je vyššia telesná hmotnosť spojená s pozitívnym sociálnym statusom. 

Obezita ako rizikový faktor ochorení

Obezita je spojená s rozvojom viac ako 236 klinicky relevantných ochorení, vrátane endokrinných, kardiovaskulárnych, respiračných, muskuloskeletálnych, gastrointestinálnych a onkologických diagnóz. Z pohľadu karcinogenézy predstavuje nadbytočné tukové tkanivo hormonálne a zápalovo aktívne prostredie, ktoré podporuje bunkovú proliferáciu, inhibíciu apoptózy a tvorbu voľných radikálov. Obezita je dnes uznaná ako nezávislý rizikový faktor pre vznik minimálne 13 typov malignít, vrátane kolorektálneho karcinómu, karcinómu prsníka (po menopauze), endometrie, pankreasu, obličiek a pečene. Kolorektálny karcinóm (CRC) je najčastejšiou malignitou v Slovenskej republike. Epidemiologické štúdie preukázali, že viscerálna obezita zvyšuje riziko CRC o 30–50 %, najmä v dôsledku hyperinzulinémie, zvýšenej hladiny IGF-1 a prozápalových cytokínov, ako je TNF-α a IL-6. V slovenskom kontexte, kde prevalencia nadváhy a obezity u dospelých presahuje 60 %, predstavuje táto súvislosť zásadnú výzvu pre onkologickú prevenciu, skríning a stratifikáciu rizika v rámci verejného zdravotníctva. Z pohľadu farmaceutickej praxe je dôležité, aby boli zdravotnícki pracovníci edukovaní o tejto súvislosti a aktívne ju komunikovali pacientom pri manažmente nadváhy a metabolických rizík. A aby taktiež aktívne nabádali pacientov k prevencii kolorektálneho karcinómu.

Tukové tkanivo, najmä viscerálny tuk, je aktívnym endokrinným orgánom, ktorý zohráva zásadnú úlohu v patogenéze obezity prostredníctvom produkcie rôznych bioaktívnych molekúl – adipocytokínov. Medzi najvýznamnejšie adipokíny patrí leptín, adiponektín, rezistín, TNF-α a interleukín-6 (IL-6). Pri obezite dochádza k dysregulácii ich sekrécie – znižuje sa hladina ochranného adiponektínu a zvyšuje sa produkcia prozápalových cytokínov, čím vzniká stav tzv. chronického subklinického zápalu nízkeho stupňa. Tento zápal je kľúčovým patofyziologickým článkom medzi obezitou a jej komorbiditami, ako je inzulínová rezistencia, diabetes mellitus 2. typu, nealkoholická stukovatená choroba pečene a ateroskleróza. Infiltrácia tukového tkaniva makrofágmi typu M1 a ich interakcia s adipocytmi ďalej zintenzívňujú zápalovú odpoveď. Tento koncept mení pohľad na tukové tkanivo z pasívneho zásobného orgánu na dynamickú zápalovú a hormonálne aktívnu štruktúru so systémovým vplyvom.

Terapeutické prístupy v liečbe obezity

Liečba obezity si vyžaduje komplexný, multidisciplinárny prístup, ktorý integruje behaviorálne, farmakologické a v indikovaných prípadoch aj invazívne chirurgické intervencie. Základom zostávajú behaviorálne stratégie zamerané na zmenu stravovacích návykov, zvýšenie fyzickej aktivity a dlhodobú podporu pacienta v úprave životného štýlu, najčastejšie formou štruktúrovaných individuálnych alebo skupinových programov.

V prípade nedostatočnej odpovede na nefarmakologické opatrenia je indikovaná farmakoterapia, ktorej význam rastie s dostupnosťou nových molekúl so silným účinkom. K najpoužívanejším liekom patria GLP-1 receptorové agonisty (semaglutid, liraglutid), duálny GIP/GLP-1 agonista tirzepatid, kombinované prípravky ako naltrexón/bupropión alebo fentermín/topiramát a inhibítor lipázy orlistat. Medzi nimi dosahuje tirzepatid najvyššiu dokumentovanú účinnosť, so stredným úbytkom telesnej hmotnosti približne 21 % po 72 týždňoch liečby, čo sa v niektorých prípadoch blíži efektivite bariatrickej chirurgie.

Pri ťažkej obezite (BMI ≥40, resp. ≥35 s komorbiditami), alebo pri zlyhaní konzervatívnej liečby, sú indikované endoskopické alebo chirurgické postupy, najmä sleeve resekcie žalúdka či žalúdočný bypass, ktoré predstavujú najúčinnejšiu, no invazívnu možnosť dlhodobej kontroly hmotnosti.

Moderná farmakoterapia obezity

V poslednom desaťročí došlo k zásadnému posunu v chápaní obezity ako chronického metabolického ochorenia, ktoré si vyžaduje cielenú a dlhodobú liečbu. Zatiaľ čo tradičné farmakoterapie obezity sa vyznačovali len obmedzenou účinnosťou a nepriaznivým bezpečnostným profilom, nástup inkretínových agonistov – najmä GLP-1 receptorových agonistov (GLP-1 RA) a novšie aj duálnych agonistov GLP-1/GIP receptorov – predstavuje zásadný prelom v liečbe obezity. Tieto látky neovplyvňujú len príjem potravy, ale zasahujú komplexne do neuroendokrinných, gastrointestinálnych a metabolických regulačných dráh. GLP-1 RA ako liraglutid a semaglutid boli pôvodne vyvinuté pre liečbu ochorenia diabetes mellitus 2. typu, no ich schopnosť znížiť apetít, spomaliť vyprázdňovanie žalúdka a zlepšiť inzulínovú senzitivitu viedla k ich rýchlemu uplatneniu aj v terapii obezity. Najnovšie molekuly, ako tirzepatid, kombinujú účinok GLP-1 s GIP, čo vedie k synergickému efektu na redukciu hmotnosti, glykémie a ďalších metabolických parametrov. Klinické štúdie preukázali, že agonisti môžu viesť k priemernému úbytku hmotnosti až o 20–22 %, čo je porovnateľné s bariatrickou chirurgiou, no bez invazívnosti. Tieto výsledky menia paradigmu v manažmente obezity.

Liraglutid

Liraglutid je prvý GLP-1 receptorový agonista schválený na liečbu obezity v dávke 3,0 mg denne. Ide o analóg ľudského GLP-1 s 97 % sekvenčnou homológiou, modifikovaný mastnou kyselinou, ktorá umožňuje jeho väzbu na albumín, a tým predlžuje biologický polčas (≈13 hodín). Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu a inhibuje glukagón v závislosti od glukózy, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje apetít. V klinickej štúdii SCALE Obesity and Prediabetes dosiahli pacienti liečení liraglutidom priemerný úbytok hmotnosti o 8,4 % oproti 2,8 % v placebovej skupine. Okrem toho preukázal priaznivý vplyv na krvný tlak, lipidový profil a zachovanie β-bunkovej funkcie. Hoci účinnosť liraglutidu je nižšia v porovnaní s novšími molekulami, jeho bezpečnostný profil je dobre preskúmaný a zostáva cennou terapeutickou možnosťou najmä pri kombinácii obezity s IGT (porušená glukózová tolerancia) a prediabetom.

Semaglutid

Semaglutid je GLP-1 receptorový agonista novej generácie s týždenným dávkovaním, ktorý dosahuje významne vyšší účinok na redukciu hmotnosti a metabolické parametre v porovnaní s liraglutidom. Chemicky ide o GLP-1 analóg modifikovaný C-18 mastnou kyselinou a dvojnásobnou aminokyselinovou substitúciou, čo umožňuje silnú väzbu na albumín a polčas eliminácie približne 7 dní. V štúdiách STEP 1 až 5, semaglutid 2.4 mg týždenne preukázal priemerný úbytok hmotnosti 14,9–17,4 % u pacientov bez diabetu a zníženie HbA1c až o 1,6 % u diabetikov. Významným bol aj výsledok štúdie SELECT, ktorá potvrdila redukciu kardiovaskulárnych príhod (MACE) u pacientov trpiacich obezitou bez diabetu. Okrem účinkov na telesnú hmotnosť a glykémiu preukázal semaglutid aj zníženie hepatálneho tuku a potenciálny prínos pri MASH. 

Tirzepatid

Tirzepatid je duálny agonista receptorov GLP-1 a GIP, ktorý reprezentuje novú triedu tzv. „binkretínov (používaný aj názov twinkretín)“. Vyznačuje sa vyššou afinitou k GIP receptoru a zároveň účinnou aktiváciou GLP-1 receptorov, čím dosahuje synergický účinok na kontrolu glykémie, zníženie chuti do jedla a metabolické zlepšenia dôležitých parametrov. Tirzepatid sa podáva týždenne a má predĺžený polčas eliminácie okolo 5 dní. V štúdii SURMOUNT-1 pacienti dosiahli pri dávke 15 mg priemerný úbytok hmotnosti až 22,5 %, čo je najviac zo všetkých doposiaľ schválených liečiv. V súbežných štúdiách SURPASS-2 a SURPASS-MASLD preukázal výrazné zlepšenie glykemickej kontroly (pokles HbA1c až o 2,4 %), redukciu inzulínovej rezistencie a zníženie objemu hepatálneho tuku o viac ako 30 %. Tirzepatid je aktuálne najefektívnejšou farmakologickou možnosťou v liečbe obezity a diabetu 2. typu, pričom jeho potenciál sa skúma aj v oblasti prevencie kardiovaskulárnych a pečeňových komplikácií.

Štúdie SURMOUNT 1–5 postupne porovnávali účinok tirzepatidu u rôznych populácií pacientov s obezitou, s cieľom charakterizovať jeho účinnosť, bezpečnosť a udržateľnosť klinického efektu. V štúdii SURMOUNT-1 bola sledovaná populácia nediabetických pacientov s obezitou alebo nadváhou a komorbiditami; tirzepatid v dávke 15 mg viedol k priemernému úbytku hmotnosti 22,5 % počas 72 týždňov, pričom väčšina pacientov dosiahla viac než 20 % redukciu hmotnosti. SURMOUNT-2 sa zamerala na pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu, kde bola redukcia hmotnosti miernejšia (13–15 %), no zaznamenal sa významný pokles HbA1c (až −2,4 %) a zlepšenie metabolického profilu. SURMOUNT-3 skúmala schopnosť lieku predchádzať jojo efektu po redukcii hmotnosti pomocou životného štýlu – pacienti pokračovali v chudnutí aj po run-in fáze, zatiaľ čo placebová skupina pribrala. V štúdii SURMOUNT-4 bola preukázaná schopnosť tirzepatidu udržať dosiahnutý úbytok hmotnosti v priebehu ďalšieho roka, po 36 týždňoch liečby došlo k randomizácii na pacientov, ktorí pokračovali tirzepatidom a pacientov, ktorí dostávali placebo. Po 52 týždňoch si pacienti na tirzepatide udržali chudnúci trend, zatiaľ čo prerušenie liečby viedlo k nárastu hmotnosti, ale stále nedosiahli pôvodnú hmotnosť, z ktorej chudli. SURMOUNT-5 porovnáva tirzepatid s inými antiobezitikami, vrátane semaglutidu, a predbežné výsledky naznačujú ešte vyšší účinok na redukciu hmotnosti, pečeňového tuku a metabolických rizikových faktorov. Celkovo tieto štúdie potvrdzujú, že tirzepatid dosahuje najvyššiu doteraz zdokumentovanú účinnosť vo farmakologickej liečbe obezity, a zároveň pozitívne ovplyvňuje inzulínovú senzitivitu, glykemickú kontrolu, lipidový profil a parametre súvisiace s MASLD/MASH.

Budúcnosť liečby obezity

Súčasný výskum v oblasti liečby obezity smeruje k viacnásobným receptorovým agonistom, ktoré cielene ovplyvňujú viaceré dráhy energetickej homeostázy. Po úspechu duálneho GIP/GLP-1 agonistu tirzepatidu sa pozornosť vývojových programov sústreďuje na viacnásobné inkretínové agonisty a kombinované hormonálne mimetiká. Príkladom je retatrutid, trojitý agonista GLP-1, GIP a glukagónového receptora, ktorý v štúdii TRIUMPH-1 dosiahol úbytok hmotnosti presahujúci 24 % po 48 týždňoch liečby. Podobne CagriSema, kombinácia semaglutidu a analógu amylínu (cagrilintid), vykazuje vyšší účinok na redukciu hmotnosti ako samotný semaglutid. Ďalšími sľubnými molekulami sú GLP-1/glukagónové duálne agonisty (napr. MAR709) a duálne agonisty GLP-1/FGF21 (napr. efinopegdutid), ktoré zasahujú aj do metabolizmu lipidov, termogenézy a pečeňového tuku. Tieto preparáty majú potenciál nielen znižovať hmotnosť, ale aj zvrátiť prejavy metabolického syndrómu, MASLD/MASH a predchádzať kardiovaskulárnym komplikáciám. Predstavujú tak nástup nového biologického konceptu „metabolického resetu“, v ktorom sa liečba obezity posúva od jednoduchého znižovania kalorického príjmu k hlbšej, systémovej zmene energetického a hormonálneho metabolizmu.

Porovnanie GLP-1 RA a GLP-1RA a GIP agonistu v kontexte liečby obezity a pridružených ochorení

Parameter	Liraglutid (Saxenda®)	Semaglutid (Ozempic®)	Semaglutid (Wegovy®)	Tirzepatid (Mounjaro®)
Typ	GLP-1 RA	GLP-1 RA	GLP-1 RA	GIP + GLP-1 RA
Obchodný názov	Saxenda®	Ozempic®	Wegovy®	Mounjaro®
Indikácia podľa SPC (SR)	BMI ≥30, alebo ≥27 s komorbiditami	Liečba DM2, redukcia KVS rizika	BMI ≥30, alebo ≥27 s komorbiditami (nereg. v SR)	BMI ≥30, alebo ≥27 s komorbiditami; DM2
Dávkovanie	Denné, titrácia do 3,0 mg	Týždenné, 0,25–1,0 mg	Týždenné, titrácia do 2,4 mg	Týždenné, titrácia do 15 mg
Úbytok hmotnosti (%)	~8 % (SCALE study)	~6–7 % (SUSTAIN-1 až 7)	15–17 % (STEP 1–5)	22,5 % (SURMOUNT-1)
Zníženie HbA1c	↓ HbA1c ~0,8–1,1 %	↓ HbA1c ~1,2–1,8 %	↓ HbA1c ~1,5 %	↓ HbA1c až o 2,4 %
Kardiovaskulárny efekt	Zníženie rizika KVS príhod (LEADER – pre Victozu)	Redukcia MACE (SUSTAIN-6)	Zníženie KVS rizika (SELECT – u obéznych bez DM)	Významné zníženie rizika KVS (v skúmaní)
Vplyv na pečeň (MASLD/MASH)	Redukcia pečeňového tuku (off-label)	Zníženie hepatálneho tuku	Zlepšenie MASLD parametrov	Silný účinok na zníženie hepatálnej steatózy
Hlavné štúdie	SCALE Obesity, SCALE Diabetes	SUSTAIN-1 až 7, PIONEER	STEP 1–5, SELECT	SURMOUNT-1 až 5, SURPASS-2

Pacient trpiaci obezitou v kompetencii farmaceuta:

• Kompetencie v rámci prevencie a skríningu obezity definuje Štandardný postup pre výkon skríningu a prevencie (pre)obezity v podmienkach verejných lekární, ktorý obsahuje:
  • Identifikáciu rizikových pacientov. Zameranie na osoby s viditeľnou nadváhou, komorbiditami alebo zvýšeným kardiometabolickým rizikom.​
  • Merania a skríning. Zahŕňa meranie BMI, obvodu pása a použitie dotazníkov ako FINDRISC na hodnotenie rizika diabetu.​
  • Poradenstvo a edukáciu. Poskytovanie informácií o zdravom životnom štýle, výžive a fyzickej aktivite.
  • Odporúčania na ďalšie vyšetrenia. V prípade potreby nasmerovanie pacienta k lekárovi alebo špecialistovi.
• U pacientov liečených GLP-1 RA, alebo GLP-1 RA/GIP sledovať a monitorovať prípadné nežiaduce účinky liekov.
• U pacientov liečených GLP-1 RA alebo GLP-1 RA/GIP sledovať príznaky hypotenzie, nakoľko u liekov dochádza k prirodzenému zníženiu tlaku krvi, farmakoterapia nastavená pred znižovaním hmotnosti môže spôsobovať hypotenziu.
• Pacientov treba upozorňovať aj na nutnosť zakúpenia ihiel k moderným liekom z kategórie GLP-1 RA alebo GLP-1 RA/GIP, nakoľko nie sú súčasťou balenia (väčšinou sa jedná o ihly s odporúčanou dĺžkou 4–6 mm a hrúbkou 31G alebo 32G).
• Aktívne pomáhať dodržiavať compliance pacienta počas liečby a motivovať ho aj k preventívnym prehliadkam (najmä skríning kolorektálneho karcinómu).