Idiopatické črevné zápaly (Inflammatory Bowel Disease IBD), ktoré zahŕňajú Crohnovu chorobu (CD) a ulceróznu kolitídu (UC), predstavujú skupinu chronických zápalových ochorení tráviaceho traktu, ktoré majú významný dopad na zdravie pacientov a vyžadujú komplexný prístup k diagnostike, liečbe a dlhodobému sledovaniu. IBD sa charakterizujú obdobím remisie a exacerbácie (relapsu), pričom ich priebeh môže byť veľmi variabilný v závislosti od individuálnych faktorov pacienta.

Prevalencia IBD na celosvetovej úrovni rastie, pričom najvyššie incidencie sú zaznamenané v rozvinutých krajinách, ako sú Európa, Severná Amerika a Austrália. V posledných desaťročiach však dochádza k nárastu prípadov aj v rozvojových krajinách, najmä v Ázii a Afrike, čo súvisí so zmenami životného štýlu, stravovacích návykov a environmentálnych faktorov. Očakáva sa, že incidencie IBD v týchto regiónoch budú naďalej rásť, čo bude klásť ďalšie nároky na zdravotnícky systém. Práve nárast ochorení v týchto regiónoch je spojený s výzvami v podobe nedostupnosti najnovších terapií a diagnostických postupov.

Crohnova choroba

Crohnova choroba môže postihnúť ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu, od úst až po konečník, pričom najčastejšími lokalitami sú terminálne ileum a hrubé črevo. Zápal často postihuje celú hrúbku črevnej steny, čo môže viesť ku komplikáciám, ako sú striktúry, fistuly a abscesy. Medzi príznaky patria chronická hnačka, bolesti brucha, chudnutie a únava, CD môže spôsobiť aj extraintestinálne symptómy ako bolesť svalov, vyrážka, podráždenie očí. Závažnosť ochorenia sa líši a liečebné stratégie sú prispôsobené individuálnym potrebám pacienta. Tento zápal môže mať závažnejšie komplikácie a vyžaduje agresívnejšiu liečbu, najmä biologickú.

Ulcerózna kolitída

Na rozdiel od Crohnovej choroby je ulcerózna kolitída obmedzená na hrubé črevo a konečník, pričom zápal postihuje iba sliznicu a subsliznicu. Ochorenie sa typicky prejavuje príznakmi, ako sú krvavá hnačka, kŕčovité bolesti brucha a naliehavosť. Ulcerózna kolitída je zvyčajne charakterizovaná kontinuálnym zápalom, pričom liečba sa zameriava na kontrolu tohto zápalu, aby sa predišlo komplikáciám, ako je rakovina hrubého čreva a nutnosť chirurgického zákroku.

Neurčitá kolitída

Ide o formu zápalového ochorenia čriev, ktorú nie je možné definitívne zaradiť ani medzi Crohnovu chorobu, ani medzi ulceróznu kolitídu, vzhľadom na prekrývajúce sa znaky oboch ochorení. Manažment neurčitej kolitídy často pripomína liečbu ulceróznej kolitídu alebo Crohnovej choroby, v závislosti od priebehu ochorenia a reakcie pacienta na liečbu.

	Crohnova choroba	Ulcerózna kolitída
Postihnutie črevného traktu	postihnutá je ktorákoľvek časť GIT, ovplyvňuje celú stenu čreva	ktorákoľvek časť vnútornej výstelky hrubého čreva
Endoskopický nález	transmurálny zápal, hlboké vredy a opuchy tkaniva	rovnomerný zápal, stena čreva tenká, so stratou cievneho obrazca
Histologický nález	prítomnosť granulómov, zvýšený počet lymfocytov	deformácia krýpt, kryptové abscesy, prípadne kryptitída, zvýšený počet polymorfných bielych krviniek
Rádiologický nález	hlboké trhliny, fistuly, abscesy, asymetrický zápal	trhliny, fistuly, a abscesy menej bežné, symetrický zápal

Patofyziológia IBD

Patofyziológia IBD je komplexný proces, ktorý zahŕňa interakciu genetických predispozícií, imunitného systému a environmentálnych faktorov. IBD je považované za ochorenie, ktoré sa vyznačuje chronickým zápalom tráviaceho traktu, pričom zápal v rôznych častiach čriev (tenké črevo alebo hrubé črevo) môže viesť k poškodeniu tkanív a narušeniu funkcie čriev. Hlavné faktory vzniku ochorenia zahŕňajú:

1. Imunitná odpoveď: IBD vzniká, keď imunitný systém začína reagovať abnormálne. Zápalové cytokíny, ako TNF-alfa, interleukíny (IL-6, IL-12, IL-23), a ďalšie molekuly hrajú kľúčovú úlohu pri aktivácii zápalového procesu. Tieto cytokíny podporujú zápal, ktorý poškodzuje sliznicu čriev. Dysregulácia imunitného systému pri IBD vedie k nadmernej aktivácii prozápalových buniek, čo spôsobuje pokračujúce poškodenie črevnej sliznice a chronické zápaly, ktoré sú charakteristické pre tieto ochorenia. T-bunky, konkrétne T pomocné bunky typu 1 (Th1) a T pomocné bunky typu 17 (Th17), zohrávajú zásadnú úlohu v patogenéze IBD. Tieto bunky vylučujú prozápalové cytokíny, ako sú interferón-gama (IFN-γ) a interleukín-17 (IL-17), ktoré podporujú zápalový proces v črevnej sliznici. Tieto cytokíny aktivujú ďalšie imunitné bunky, čím sa zintenzívňuje zápalová odpoveď a vznikajú poškodenia tkaniva.
2. Genetické faktory: Existujú dedičné predispozície, ktoré zvyšujú riziko rozvoja IBD. Genetické varianty, ako sú zmeny v génoch NOD2, ATG16L1 a IRGM, sú spojené s Crohnovou chorobou a majú vplyv na schopnosť imunitného systému reagovať na črevné mikroorganizmy.
3. Črevná mikrobiota (mikrobióm): Dysbióza, teda nerovnováha medzi prospešnými a patogénnymi mikroorganizmami v črevách, zohráva významnú úlohu pri vzniku IBD. Probiotiká, ktoré sú prospešné pre opätovné nastolenie rovnováhy, môžu mať terapeutický účinok pri liečbe IBD.
4. Environmentálne faktory: Faktory ako zmena stravovacích návykov, fajčenie, znečistenie ovzdušia a iné vonkajšie vplyvy môžu zvýšiť riziko vzniku IBD. Fajčenie je spojené so zhoršením priebehu Crohnovej choroby, zatiaľ čo u ulceróznej kolitídy má fajčenie ochranný účinok. Avšak u bývalých fajčiarov je vyššia pravdepodobnosť vzniku ulceróznej kolitídy, takisto priebeh je horší, spolu s častejšími hospitalizáciami oproti súčasným fajčiarom.
5. Zápalová kaskáda: Kyseliny a mediátory zápalu (napríklad prostaglandíny a leukotriény) sa uvoľňujú na mieste zápalu a spúšťajú reťazec udalostí, ktorý vedie k poškodeniu črevnej sliznice a vytváraniu vredov a erózií. Chronický zápal môže poškodiť celkovú štruktúru čriev, spôsobiť fistuly, striktúry, abscesy a ďalšie komplikácie.

Diagnostika IBD

Diagnostika IBD sa opiera o viaceré metódy. Ide jednak o klinickú anamnézu, sérologické vyšetrenia, endoskopické vyšetrenia (kapsulová endoskopia patrí k najnovším metódam), rádiologické zobrazovacie metódy (MR, CT) a histologické testovanie. Zlatým štandardom je kolonoskopia s biopsiou. V sérológii dominujú vyšetrenia na markery zápalu (CRP, sedimentácia erytrocytov) a testy na špecifické protilátky (protilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA) a protilátky proti cytoplazmovým neutrofilom (ANCA)).

Farmakoterapia IBD

Cieľom liečby je zlepšiť a udržiavať kvalitu života pacienta, znížiť črevný zápal, udržiavať remisiu (bez kortikosteroidov), predchádzať komplikáciám, hospitalizáciám a progredovaniu ochorenia. Tento individuálny prístup často kombinuje farmakologické intervencie s úpravami životného štýlu a diéty.

 Medzi hlavné liečebné možnosti patria:

1. 1. Aminosalicyláty
      Aminosalicyláty (5-ASA) – mesalazín a  sulfasalazín sa bežne používajú pri miernej až stredne ťažkej ulceróznej kolitíde a niekedy aj pri Crohnovej chorobe. Tieto lieky majú protizápalové účinky, ktoré pôsobia lokálne v čreve a znižujú zápal. Zvyčajne sú dobre tolerované, hoci môžu spôsobovať vedľajšie účinky, ako sú gastrointestinálne ťažkosti alebo bolesti hlavy. Zvyšujú antitrombotický účinok antikoagulancií aj antiagregancií, aktiváciou  PPAR-γ receptorov priamym pôsobením 5-ASA sa zvyšuje účinok rady antidiabetík a  inzulínových sekretagóg či inzulínu, tak dochádza k zvýšeniu rizika hypoglykémie.
   2. Kortikosteroidy – (prednizón, prednizolón, metylprednizolón, hydrokortizón  budezonid, dexametazón) sa používajú pre ich silné protizápalové účinky, najmä počas aktívnych vzplanutí ochorenia. Často sa podávajú krátkodobo na kontrolu zápalu, avšak ich dlhodobé používanie nie je vhodné kvôli významným vedľajším účinkom, medzi ktoré patrí osteoporóza, priberanie na váhe a potlačenie nadobličkovej funkcie. Kortikoidy sú podľa typu ochorenie podávané intravenózne, rektálne alebo perorálne. Pri dlhšej liečbe kortikoidmi treba sledovať aj glykémiu a tlak krvi.
   3. Escherichia coli kmeň Nissle 1917 – používaná u pacientov s ulceróznou kolitídou v remisnej fáze.
   4. Imunosupresíva – potláčajú abnormálnu aktivitu imunitného systému a používajú sa pri miernych až ťažkých prípadoch IBD. Tieto lieky sú často určené na udržiavanie remisie a znižovanie potreby kortikosteroidov. Často sa používajú spolu s biologickou liečbou.
      • Tiopuríny (azatioprín, merkaptopurín) – používajú sa na vyvolanie a udržiavanie fázy remisie, môžu z nej benefitovať pacienti, ktorí nereagujú na aminosalicyláty alebo kortikoidy. Tiopuríny sú analógy purínových báz znižujúce aktivitu a počet imunokompetentných buniek v sliznici a v submukóze čreva. Pre pomalší nástup klinickej odpovede nie sú vhodné pri akútnych relapsoch IBD. Nevýhodou sú nežiaduce účinky ako myelosupresia, ktorá pôsobí hlavne na leukocyty a trombocyty, ďalej hepatotoxicita, mutagenita, kancerogenita a zvýšenie rizika vzniku alebo reaktivácie infekcie.
      • Metotrexát – antimetabolit kyseliny listovej, používa sa pokiaľ nie je možné použiť tiopuríny. Medzi nežiaduce účinky patrí hepatotoxicita, myelotoxicita (leukopénia), gastrointestinálne vedľajšie účinky (nauzea, zvracanie, hnačka), pulmonálna toxicita, kožná toxicita (fototoxicita, exantém), znížená odolnosť voči infekciám a teratogenita (treba vysadiť u oboch pohlaví). Počas liečby metotrexátom je nutné používať aj kyslinu listovú.
      • Kalcineurínové inhibítory (cyklosporín A a takrolimus) – cyklosporín bol najskôr používaný po transplantáciách, neskôr aj pri autoimunitných ochoreniach, inhibuje prozápalové cytokíny (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, TNF-α, IFN-γ). Priamy mechanizmus účinku spočíva v blokáde kalcineurínu, čím dochádza k blokáde prenosu signálu k jadrovým faktorom podieľajúcich sa na transkripcii génov pre cytokíny. Cyklosporín sa využíva najmä u pacientov s ulceróznou kolitídou, má výborný krátkodobý efekt na indukciu remisie. Najzávažnejším nežiaducim účinkom je nefrotoxicita, ktorá vzniká na podklade vazokonstrikcie ciev s následnou redukciou krvného prietoku a arteriálnou hypertenziou. U pacientov s CD máme veľké terapeutické použitie.
   5. Antibiotiká – metronidazol je liekom prvej voľby, ciprofloxacín je obmedzený na použitie pri riziku klostrídiovej kolitídy, rifixamín sa používa na liečbu komplikácií Crohnovej choroby (perianálne ochorenie, fistuly, zápal, septické komplikácie, bakteriálny nárast). Efekt je len krátkodobý a nemá vplyv na udržanie remisie.
   6. Biologické terapie – biologické liečivá sa stali základom liečby pri miernych až ťažkých formách IBD, najmä u pacientov, ktorí nereagujú adekvátne na konvenčné terapie.
      • Inhibítory TNF – alfa – monoklonálne protilátky ako infliximab, adalimumab a golimumab sú navrhnuté tak, aby blokovali tumor nekrotizujúci faktor-alfa (TNF-α), cytokín kľúčový pre zápalový proces. Tieto lieky sú vysoko účinné pri vyvolávaní remisie u Crohnovej choroby aj ulceróznej kolitídy, najmä u pacientov, ktorí nereagovali na kortikosteroidy alebo imunosupresíva. Protizápalový účinok nastupuje behom desiatok hodín. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky sú dané infekčnými komplikáciami či reaktiváciou infekcií latentných (hepatitídy alebo TBC). Nevýhodou je, že táto terapia môže časom stratiť svoju účinnosť. Najvyššia účinnosť je prvé 3-4 mesiace.
      • Anti-integrínové terapie – vedolizumab cieli na integríny, ktoré sú zapojené do migrácie imunitných buniek do zápalových oblastí čreva blokádou prestupu leukocytov (lymfocytov a monocytov) do subendotelového priestoru vyviazaním integrínu. Vedolizumab sa používa pri Crohnovej chorobe aj ulceróznej kolitíde. Nástup účinku je ale pomalší ako u TNF alfa inhibítorov. Pred liečbou sa odporúča skríning na tuberkulózu. 
      • Inhibítory Janus kinázy (JAKi) – tofacitinib je perorálny inhibítor Janus kinázy schválený pre liečbu ulceróznej kolitídy. Blokovaním JAK-STAT signálneho dráhy znižuje aktivitu prozápalových cytokínov, čím pomáha kontrolovať zápalový proces. Zvykne sa kombinovať s metotrexátom. Neodporúča sa u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí majú známe rizikové faktory pre venózny tromboembolizmus (VTE), závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE, major adverse cardiovascular events) a malignity (podáva sa pokiaľ nie je dostupná iná liečba). Použitie u pacientov nad 65 rokov, u pacientov s aterosklerotickým ochorením a fajčiarov je podávaný iba v prípade, že nie je k dispozícií iná terapia. Denná dávka sa musí znížiť o polovicu u pacientov užívajúcich silné inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (napr. ketokonazol, klaritromycín, grapefruitová šťava) a u pacientov, ktorí súbežne užívajú 1 alebo viac liekov, ktoré vedú k strednej inhibícii CYP3A4, ako aj silnej inhibícii CYP2C19 (napr. flukonazol). Nevýhodou je možnosť prepuknutia herpes zoster. Upadacitinib má v indikácií aj Crohnovu chorobu a platia preň obmedzenia ako pre tofacitinib. Filgotinib má taktiež indikáciu ulceróznej kolitídy, ale nie je na Slovensku momentálne dostupný.

• Anti IL 12/23  – ustekinumab je monoklonálna protilátka proti IL12 a IL23, ktorá sa špecifický viaže na p40 podjednotku daných interleukínov, čím vyvíja svoj účinok prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu Crohnovej choroby aj ulceróznej kolitídy. Zabraňuje diferenciácii nových T-buniek na cytotoxické T-bunky. Používa sa u pacientov, ktorí nereagujú na inhibítory TNFalfa, alebo u nich liečba stratila efekt. Prvý inhibítor IL23 schválený pre liečbu ulceróznej kolitídy bol mirikizumab. Ďalšími inhibítormi IL23 použiteľnými pri Crohnovej chorobe sú risankizumab a guselkumab (ten aj pri ulceróznej kolitíde).  

Farmaceut a IBD:

• poskytovanie dôsledného liekového poradenstva pri užívaní Rx liekov a potrebe dodržiavania liekových režimov,
• poznať nežiaduce účinky liečby IBD a monitorovať ich, pri ich spozorovaní upovedomiť pacienta aj lekára, sledovať nové biologické terapie v tejto oblasti,
• u JAKi myslieť na interakcie s potravinami (grep) aj inými inhibítormi izoenzýmu CYP450 (hlavne antibiotická liečba klaritromycínom),
• vzhľadom na malnutríciu týchto pacientov, pomáhať pri výbere optimálnych doplnkov výživy vo forme vitamínov a minerálov (u IBD pacientov je často deficientný vitamín D, magnézium, železo aj vitamíny skupiny B),
• pomoc pri samoliečbe bolesti pacientov, kontrola liekov proti bolesti, snaha identifikovať a eliminovať samoliečbu pomocou NSAIDs,
• v budúcnosti by mohol byť práve farmaceut členom multidisciplinárneho tímu, starajúceho sa o pacientov s IBD, spolu s gastroenterológom a nutričným terapeutom.