V roku 2023 už môžeme s istotou povedať, že monoklonálne protilátky (mAbs) spôsobili revolúciu v oblasti medicíny.
Tieto nesmierne komplexné biologické látky ponúkajú v porovnaní s malými (konvenčnými) molekulami vyššiu účinnosť a zníženú mieru nežiaducich účinkov. Približne 830-krát väčšie molekuly sú však spojené so špecifickými rizikami, ako sú imunitné reakcie, ale aj infekcie a autoimunitné ochorenia.
Zdroj: https://www.sciencedirect.com/
Čo sú to mAbs?
Monoklonálne protilátky sú veľké glykoproteíny (zvyčajne s veľkosťou 150-200 000 daltonov), v laboratóriu vyrobené imunoglobulíny, ktoré majú vysokú väzbovú špecificitu k antigénu alebo epitopu zapojenému do patofyziológie konkrétneho ochorenia.
Spočiatku boli mAbs produkované fúziou imunizovaných myších slezinových buniek s myelómovými bunkami. Tieto myšie mAbs boli charakterizované závažnými imunitnými reakciami na cudzí proteín a taktiež produkciou anti-protilátok. Za účelom zníženia obsahu imunogénnych (vyvolávajúcich imunitnú odpoveď) myších zložiek vedci potrebovali tieto protilátky do určitej miery „humanizovať“.
V súčasnosti sa v klinickej praxi používajú iba chimérické (sufix -ximab, približne 30 % myších proteínov), humanizované (sufix -zumab, iba asi 10 % myších proteínov) alebo plne ľudské (sufix -umab, 0% myších proteínov) mAbs.
mAbs v klinickej praxi
Liečba využívajúca monoklonálne protilátky sa ukázala ako mimoriadne úspešná. K 30. júnu 2022 bolo schválených celkovo 162 mAbs, pričom 9 bolo neskôr stiahnutých. Je dôležité poznamenať, že tento počet nezahŕňa biosimilárne lieky.
Schválené mAbs sú etablované pri liečbe mnohých ochorení, vrátane autoimunitných a infekčných chorôb, rôznych typoch rakoviny a pri prevencii odmietnutia transplantátu.
Tri najpredávanejšie biologické lieky v roku 2023 predstavujú inhibítory imunitných kontrolných bodov (pembrolizumab a nivolumab, liečba rôznych typov rakoviny) a protilátka adalimumab, ktorá blokuje TNF-α (tumor nekrotizujúci faktor, liečba reumatoidnej a psoriatickej artritídy, Crohnovej choroby a mnohých ďalších). V nasledujúcich riadkoch budeme diskutovať o nežiaducich účinkoch spojených s liečbou mAbs.
Bezpečnostný profil mAbs
- Imunogenicita
Monoklonálne protilátky sú vo všeobecnosti veľmi dobre tolerované. Kvôli svojej glykoproteínovej povahe a značnej molekulárnej veľkosti však môžu u pacientov vyvolať nežiaducu imunitnú odpoveď. Toto môže viesť aj k produkcii protilátok zameraných proti podaným mAbs, u ktorých sa ukázalo, že znižujú ich účinnosť, ako aj bezpečnosť.
- Reakcie súvisiace s infúziou
Akútne reakcie sa vyskytujú počas alebo krátko po podaní mAbs. Môžu byť spôsobené rôznymi mechanizmami, pričom najzávažnejšími sú akútne anafylaktické reakcie sprostredkované imunoglobulínom E (IgE). Najčastejšie boli pozorované pri chimérických mAbs, ako je cetuximab a rituximab.
Typický klinický prejav je však v porovnaní s akútnou anafylaxiou menej závažný a môže zahŕňať pyrexiu, triašku, nevoľnosť, bolesti hlavy alebo lokálne kožné reakcie v mieste vpichu.
- Infekcie
Mnohé mAbs sú špecificky upravené tak, aby sa zamerali na molekuly, ktoré hrajú dôležitú úlohu v našom imunitnom systéme. Infekčné choroby sú dobre známym vedľajším účinkom rôznych mAbs zameraných na špecifické cytokíny, protilátky atď. Výsledkom je preto v podstate „získaná imunodeficiencia“.
Jednou z najviac študovaných je reaktivácia latentnej tuberkulózy anti-TNF-α liečbou, čo poukazuje na kľúčovú úlohu TNF-α v našej imunite proti baktérii Mycobacterium tuberculosis.
- Autoimunitné ochorenia
Zatiaľ čo mAbs sú vysoko špecifické biologiká, niekedy môžu viesť k neúmyselnej imunitnej dysregulácii vedúcej k autoimunitným reakciám.
Lupus-like syndróm, charakterizovaný prejavmi podobnými symptómom systémového lupus erythematosus (SLE), zahŕňa bolesti kĺbov, zápal obličiek, kožné vyrážky a iné prejavy SLE. Tento zriedkavý stav často ustúpi po ukončení liečby.
PharmDr. Ondrej Štefánik
